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精準一直是藥物研發的方向，目前提出精準藥物的概念是建立在基因測序能夠多維度滿足精準醫療要求的基礎上，現在精準藥物的意義更為豐滿。但是要實現藥物研發的精準化，我們仍然有很長的路要走。
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手術、化學療法和放射療法治療一直是國際上治療癌癥的常用手法，但是成功率較低，而且會嚴重破壞病人的免疫系統，無論是醫療界還是癌癥患者一直尋找、期待一種新的治療方式。去年，美國一位尿道癌晚期患者在傳統治療失敗后轉而嘗試一種非傳統療法——根據基因測序結果轉變用藥方式。醫生把這位患者的腫瘤樣本發給威爾康奈爾醫學院精準藥物(PrecisionMedicine)研究所。通過基因測序腫瘤，顯示她擁有比正常人更多的HER2基因副本。醫生們根據結果決定在病人的治療方案中加入赫賽汀(Herceptin，注射用曲妥珠單抗)，這種藥物雖然通常用于治療轉移性乳腺癌，但它在研發過程中指向HER2變異。改變治療方式之后，這位患者的病情顯著改善。
同樣的用藥，為何是不同的結局？奧秘在于基因測序。近年來基因測序的成熟確實極大提高了發現導致腫瘤惡化的基因變異的可能性，使得藥物在研發和使用過程中更具有針對性。“精準一直是藥物研發的方向，目前提出精準藥物的概念是建立在基因測序能夠多維度滿足精準醫療要求的基礎上，現在精準藥物的意義更為豐滿。但是要實現藥物研發的精準化，我們仍然有很長的路要走。”國家“千人計劃”專家鄭維義在接受采訪時如是說。
精準醫療推動研藥、用藥精準化
傳統藥物在研發和治療過程中偏向“粗放式”的發展，反之，精準化藥物是指針對個體疾病的階段、基因突變亞型有針對性的給予藥物治療，在治療的過程之中參照身體指標的變化不斷調整給藥的劑量、進程。目前伴隨著腫瘤免疫療法等新型診療方式，精準藥物的研發“加碼”發展。但是在鄭維義看來，藥物研發是一個漫長且向前發展的過程，現在的任何成果都是對未來的一種奠基。他認為，現在市面上通行的藥物開發模式都是先找到靶點再進行藥物的研發，精準醫療不可能在一夜之間顛覆醫藥行業的研發模式。衡量精準化藥物的意義，不能單純從節省資源層面簡單下定論。
精準醫療有著更深遠的影響。精準醫療計劃在時間上是承接人類基因組計劃，而在本質上是對現行的以藥物治療為主體的醫療進行改革，因而將影響和改變未來的醫療、藥物研發和使用。“精準醫療能夠實現藥物精準研發、使用，這對未來醫療領域而言是一個很大的變革。”鄭維義說道。在研發層面，精準醫療的應用能夠將臨床試驗失敗的藥物起死回生，他舉例說道，傳統臨床試驗過程中，對于試驗對象的挑選其實不能滿足藥效試驗的要求，導致不少藥物在3期臨床試驗階段夭折。但是通過基因測序等手段，可以篩選出適合藥物的疾病亞型，能夠精確篩選合適病人進行臨床試驗，同樣可以尋找潛在的“能被拯救的天使”（3期臨床試驗失敗的藥物）。
在藥物使用方面，精準醫療帶來的改變就更為明顯。通過對疾病的亞型和基因組學的測試精準用藥，根據用藥情況進行參數測定，對用藥劑量、周期等各方面進行部署調整、指導，能夠有效降低使用藥物的失敗率。以癌癥腫瘤治療為例，目前醫藥研發最致命的痛處是針對腫瘤治療沒有明顯的提高生存率。鄭維義認為，新型治療方式特別是腫瘤免疫療法的出現，讓腫瘤治療出現了曙光。腫瘤治療過程中最大的難點在于如何攻破病體產生耐藥性的問題。“無論是現在市面上流通的何種藥物，在治療腫瘤時，病人隨著時間的推移會出現抗藥性，影響治療效果。”但是在精準醫療的指導下，藥物在使用上可以很大程度上知道新的突變位點，然后有針對性的使用對應的藥物，達到精準治療的效果。“例如現在最熱門的腫瘤免疫療法PD-1這樣的抗體，能與手術、化療、靶向藥物等多種治療手段進行連用，相比靶向藥物，激發了自體的免疫系統，治療效果更好，同時也防止了耐藥性的出現。”鄭維義大膽預測，隨著腫瘤免疫治療和細胞治療的不斷突破，腫瘤治療將會在未來5—10年出現巨大的突破，癌癥也許不再是談虎色變的病種，某些癌癥病人治療后實現5年以上的存活時間將不會再是夢想。
精準醫療或是中國原創藥的良方
“國家投入大幅度增長、新藥苗頭不斷涌現，可研究成果寥寥無幾，有國際影響的創新藥品一個都沒有。”中國工程院醫藥衛生學部院士秦伯益日前在中國生物醫藥發展峰會上一針見血地指出，自新中國成立后，我國自主研發、有國際影響的“新藥”僅兩個，一個是上世紀50年代合成的二巰基丁二酸鈉、二是60年代開發的青蒿素，中國的原創新藥面臨著絕收和青黃不接的尷尬現狀。
鄭維義認為，我國原創新藥研發面臨最大的問題是投入產出比不協調，藥廠以利潤為導向，研究新藥入不敷出的現狀讓許多藥廠望而卻步。“現在不少的輿論認為新藥審批流程長是阻礙新藥上市的重要困難，這個原因其實是制度設置不合理。其實近年來國家已經著手改變這樣的制度現狀，比如今年發布的國務院44號文已經明確鼓勵新藥上市。審批問題的解決指日可待。”
相比較藥物審批，藥物定價死板、市場準入門檻設置反而是擺在新藥研發面前兩座大山。“在我們國家，藥物審批下來之后，首先要進醫保目錄，然后還需要一個個省的進醫保報銷系統，過程冗長。”藥廠都是以銷售為導向的，目前新藥進入銷售渠道必須要經過醫療系統，然而在目前藥價定價普遍過低的情況，這樣長時間的行政手續無疑是損失了藥廠的經濟利益，如果這個問題不解決那么就沒有辦法激發國內藥廠做原創藥物的積極性。
以罕見病為例，罕見病因其病例稀少且大多是遺傳疾病，是原創藥研發的一個重要領域。目前罕見病種共有接近7000種，其中80%的疾病是由于基因缺陷造成的，這代表著精準醫療將在罕見病領域存在廣闊的市場空間。但是罕見病千萬種，已經上市的藥品卻只有400多種，現在對廣大罕見病的研究不夠深入，造成無藥可醫的現狀。究其原因，缺乏定位和政策支撐是重點。孤兒藥因為其本身的特殊性，如果沒有國家政策的鼓勵和市場經濟的滋養，本身就不是一個市場經濟的行為，那么從事罕見病研究和孤兒藥研發的主體就會很少，影響到藥品本身的發展。首先中國缺乏罕見病的定義，美國將罕見病定義為發病人群在20萬以內的疾病，只要滿足定義要求就可以打上孤兒藥的標簽并且享受7年獨占，稅收，審評特殊通道等方面的支持；而在中國，罕見病缺乏定義，孤兒藥研發沒有相關政策支持，國外已批準的孤兒藥也不能及時的引入中國。
在精準醫療的大前提下，罕見病的研究能夠得到長足的發展，對于以孤兒藥為代表的創新藥物研發也是一陣春風拂面。“精準醫療對于罕見病的診斷以及孤兒藥開發來講是十分有用的。原本由于經濟效益的考慮而退出孤兒藥的研發，在基因治療、基因檢測為代表的先進技術的促進下能夠實現效率的提升。”確實如此，今年在CGOG年會中國家新藥臨床實驗中心主任所長徐瑞華指出，精準醫學正在改變新型藥物的臨床研究模式，通過靶點篩選、Umbrella和Basket方法的應用，開展不同或同一靶點藥物聯合用藥的臨床研究；與此同時，政策法規上也要跟隨精準醫學的模式進行適度改變，加快創新藥物的上市。“中國原創藥品缺位可以乘著精準醫療的機遇有全新的前景，但是還需要國家政策層面增加藥品研發投入、完善配套扶持政策以及市場準入優先等具體措施。”鄭維義說道。
走向臨床不止“最后一公里”
精準醫療帶來了全新的診療模式，對藥物研發也提出了新的挑戰。有專家認為，隨著二代測序等新技術手段逐漸成熟，使得一次高通量檢測許多基因突變成為可能，但在臨床中仍面臨挑戰。
在藥物研發初期，疾病數據的收集是研發源頭。我國幅員遼闊、人口分布不均，建立醫療大數據庫尤為重要。但是中國目前大量碎片化信息和數據盲點讓數據庫建設舉步維艱。但是相比數據收集過程，鄭維義認為我國基因檢測市場秩序的混亂才是痛點所在：“中國的檢測市場有點偏，檢測染上了商業化的色彩，一切以利益和盈利為目的。基因檢測的目的應當是找到引發疾病的基因突變亞型，這就決定了檢測的前提是‘有病’。”但是目前很多基因檢測機構力圖將基因檢測列為常規檢測的行列，“一些不良機構與民眾簽訂協議保證檢測結果正確，其實后來根本沒有檢測。”另外鄭維義認為，不是每一個病人都需要做基因檢測，許多疾病發病原因通過常規檢測即可確定，在這樣的情況盲目基因檢測無疑是加重醫療成本。針對此，他建議國家層面一定要嚴格控制基因檢測，舉措包括資格許可證的頒布、基因測序市場主體的控制和對檢測主體的行為抽查。
另外新型藥物層出不窮，各界皆報以很大程度的期待。但是新型藥物研發難度大、毒性控制風險也難以把控，想要應用在臨床治療上，還有很長的路要走。“例如基因治療藥物的研發，由于病毒載藥，怎樣控制載體毒性是一個必需要解決的問題。目前存在一些觀點認為基因藥物能夠怎樣改變未來的藥品研發方向，其實有些夸大。在未來很長的時間內，基因治療藥物會是藥物研發的方向之一，但不會取代現在藥物研發的主體。”
近日，美國食品和藥品管理局（FDA）批準了第一種3D打印藥物，這標志著個性化藥物又向前邁了一步。看似藥物研發正在朝著精準化方向高歌猛進，但是在安全性和監管方面我們是否也做到了與之匹配的程度呢？答案是否定的，“傳統藥物的生產是需要全程控制和監管的，但是3D打印機目前無法滿足全程管控的要求，用于制備藥物存在很多不確定性因素。現在就談到3D打印改變制藥方式更多程度是為了博眼球，兩者之間目前看來發展路徑不是很清晰。
