上海市醫學會胸外科專科分會，上海市醫師協會胸外科醫師分會，普胸外科臨床能力促進與提升專科聯盟
同濟大學附屬上海市肺科醫院 胸外科 （上海 200433 ）
通信作者：陳昶，Email: chenthoracic@163.com
關鍵詞：早期肺癌；多原發肺癌；專家共識
引用本文：上海市醫學會胸外科專科分會，上海市醫師協會胸外科醫師分會，普胸外科臨床能力促進與提升專科聯盟. 多原發早期肺癌診療專家共識. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(12). doi: 10.7507/1007-4848.202210015
1 方法與證據
在撰寫本共識過程中，團隊檢索了PubMed、 Web of Science、中國知網、NCCN 指南、 Fleischner學會指南以及中國臨床腫瘤學會指南等，分析了近20年來相關文獻資料，結合國際現行臨床指南，旨在為多原發早期肺癌診療提供參考。本共識經3次專家討論會修訂并最終定稿。
本共識的共識等級分為：1A級、1B 級、 2A 級、2B級、3級。
1A級：基于高水平證據（嚴謹的Meta 分析或大型隨機對照臨床試驗結果），專家組一致同意；
1B級：基于高水平證據（嚴謹的Meta 分析或大型隨機對照臨床試驗結果），專家組基本同意，但有小爭議。
2A級：基于低水平證據（質量一般的系統評價/Meta分析、小型隨機對照研究、大型回顧性研究、病例對照研究），專家組一致同意。
2B級：基于低水平證據（質量一般的系統評價/Meta分析、小型隨機對照研究、大型回顧性研究、病例對照研究），專家組基本同意，但有小爭議。
3 級：專家組存在較大爭議。
2 診斷與分期
2.1 多部位肺癌分類
根據影像學表現和病理特征，國際肺癌研究協會公布的第8版肺癌TNM分期將多部位肺癌分為4類：第二原發肺癌（second primary lung cancer）、肺內轉移（separate tumor nodules/intrapulmonary metastasis）、多發磨玻璃結節（multifocal ground glass/lepidic nodules）、肺炎型肺癌（pneumonic-type lung cancer）[12]。其中，第二原發肺癌與多發磨玻璃結節的各個病灶間無同源性，即多原發肺癌；而肺內轉移的多個病灶被認為具有同一來源。
2.2 同時性多原發肺癌和與肺內轉移的鑒別標準
2.2.1 Martini-Melamed 標準
1975 年，Martini 等[13]提出第一項區分多原發肺癌和肺內轉移的Martini-Melamed（M-M）標準，此標準以腫瘤部位、病理形態、是否出現遠處轉移為依據，見表1。
但M-M標準存在其局限性，主要包括：①大部分腺癌患者都表現出混合的組織學特征，對于這部分患者M-M標準難以鑒別；②淋巴結狀態對于多原發肺癌和肺內轉移的鑒別能力有限[14]；③M-M標準區分多原發肺癌和肺內轉移患者，預后沒有顯著差異[15-16]。
2.2.2 ACCP 標準
在M-M 標準的基礎上， ACCP將分子遺傳學指標加入區分多原發肺癌和肺內轉移的診斷標準[17]；見表2。
2.2.3 綜合組織病理評估
綜合組織病理評估由Girard等[18]提出，通過對比不同病灶間組織學類型、主要組織學亞型、次要組織學亞型、細胞學和基質特征（是否有壞死、炎癥、淋巴增生和角化等）等區分多原發和肺內轉移，并且綜合組織學評估的結果與分子評估結果也高度吻合。因此，該方法也被國際肺癌研究協會推薦用于區分多原發肺癌與肺內轉移[19]，見圖１。但綜合組織病理評估仍存在其局限性，主要由于其結果受標本質量和觀察者之間的差異的影響，且該評估方法受觀察者主觀影響較大[18, 20]。
圖 1 綜合組織病理評估流程圖[19]
2.2.4 PET-CT 區分多原發與肺內轉移
CT表現為同期多發肺部結節的病灶往往難以區分多原發肺癌或肺內轉移，這時往往需要行PET-CT和/或頭顱磁共振以確認患者是否出現淋巴結轉移和遠處轉移[21]，以區分多原發肺癌和肺內轉移。另有研究[22-23]報道，標準化攝取值（standardized uptake value，SUV）的差異值（ΔSUV）也可用于區分多原發肺癌與肺內轉移，多原發肺癌間的ΔSUV 要顯著高于轉移患者。
2.2.5 分子遺傳學評估
分子遺傳學用于區分多原發肺癌和肺內轉移可追溯至1995 年，Antakli等[24]在M-M標準的基礎上添加了DNA倍體檢測用于區分多原發肺癌和肺內轉移，但由于技術限制并未得到廣泛應用。
（1）驅動基因突變。不同腫瘤間發生相同基因突變的可能性主要由基因突變頻率決定，即如果多個腫瘤共享同一突變基因，當這個基因的突變頻率越低時，多個腫瘤屬于同一克隆起源的可能性越大，診斷價值愈大。當擴大基因檢測數量并增加突變頻率低的基因時，可以有效提升判別準確率。有研究[14]認為，病灶間有至少兩個相同的驅動突變或具有相同的罕見突變，可診斷為肺內轉移；當病灶間無相同的驅動突變時，可診斷為多原發肺癌。
（2）染色體重排。研究[25-26]發現多原發肺癌間幾乎沒有相同的染色體重排現象，但在肺內轉移中相同的染色體重排較為常見，但這一方法的判定結果與綜合組織學評估結果是否一致及判定結果的準確性仍有賴于更進一步的研究。
（3）其它分子評估方法。據報道，某些腫瘤相關蛋白（c-erbB2、p16 等）表達差異也可用于區分多原發肺癌與肺內轉移[27-28]。此外，微衛星不穩定灶等分子異常現象也被證明有區分多原發肺癌和肺內轉移的能力[29]。
3 多部位肺癌分期
根據第8 版TNM分期[12]，不同類型的多部位肺癌，甚至不同影像學表現的多原發肺癌分期都存在差異。對于肺內轉移，病灶同葉分期為T3，病灶同肺不同葉分期為T4，病灶位于對側肺分期為M1a（此時T按照最大病灶直徑評估），N分期和M分期根據患者情況進行總體評估；對于第二原發肺癌，每個病灶均單獨評估T、N、M 分期；對于多發磨玻璃結節，T分期按照結節的最高T分期標注，并用括號標注磨玻璃結節的個數（用“ｍ”或 “＃”表示），N分期和M分期按照患者情況進行總體評估；對于肺炎型肺癌，病灶同葉分期為T3，病灶同肺不同葉分期為T4，病灶位于對側肺分期為M1a（此時T按照最大病灶直徑評估），N分期和M分期根據患者情況進行總體評估。
共識要點：（1）綜合組織病理評估病灶間組織學類型、主要組織學亞型、次要組織學亞型、細胞學和基質特征可區分多原發肺癌與肺內轉移（2A）。
（2）病灶間無相同驅動基因突變時，可診斷為多原發肺癌；病灶間共享至少兩個相同的驅動突變或具有相同的罕見突變，可診斷為肺內轉移（2B）。
4 多原發肺癌的手術治療
對同期多發肺部結節的治療，目前相關高質量的研究較少。大多數多原發肺癌表現為多發磨玻璃樣病灶，手術是處理多原發肺癌主要和最有效的手段[4, 16, 30]。術前PET-CT 和/或頭顱磁共振成像、腹部CT及骨掃描可用于排除遠處轉移，胸部CT、支氣管鏡或縱隔鏡評估縱隔淋巴結情況，手術方式及手術時機的確定主要根據病灶位置、影像特征和患者心肺功能確定[31]，術前進行多學科（胸外科、呼吸科、病理科、影像科、麻醉科等）討論共同制定個體化治療方案。
對于同時性多原發肺癌，若多個結節位于同一肺葉，可采取多部位楔形切除或肺段切除或肺葉切除。若多個結節位于同肺不同肺葉或雙側肺，應根據患者情況個性化規劃手術方案，一般主病灶以肺葉或肺段切除為主（視主病灶直徑及影像特征確定），次要病灶采取楔形切除或肺段切除[32]。對于多原發早期肺癌，滿足充分切除的原則下尤其應該注重肺功能的保護，避免采取全肺切除術。
總的來看，同期手術是多原發早期肺癌的治療首選。是否進行同期手術應綜合考慮病灶部位、患者手術耐受性以及術者經驗。雙側同期手術通過一次麻醉將全部病灶切除，手術時先行處理手術范圍較小的一側，以保證其它病灶的安全切除，可減少二次手術的創傷應激。但由于術后雙側胸廓呼吸受限，會增加術后發生呼吸衰竭的風險。當同期手術有風險時，考慮先行切除主要病灶（中央型、進展快、病灶大、實性成分多、惡性征象明顯），在患者情況允許的情況下再切除次要病灶（周圍型、進展慢、病灶小）[30, 33]，分期手術一般時間間隔為6～8 周（另有專家推薦3～4 個月）[16, 32]。規劃手術時應注意總切除范圍不應大于10 個肺段，浸潤性病灶位于雙側肺需行雙側縱隔淋巴結清掃或采樣時，應注意保護迷走神經和膈神經，以免出現胃癱或雙側膈肌癱瘓[32]。
共識要點：（3）對于多原發早期肺癌，術前應評估病灶位置、大小、數目，根據CT表現分清主要病灶和次要病灶，分期手術時優先手術處理主要病灶，兼顧次要病灶；同期手術時術中先處理次要病灶（2A）。
（4）病灶在同一肺葉內可選擇肺葉切除、多處楔形或肺段切除；同側肺不同肺葉或雙側肺葉病灶，在患者可以耐受手術的前提下，以最大程度保護肺功能為主要原則，可采取分期手術的策略以降低手術風險，不推薦雙側肺葉切除或全肺切除（2A）。
5 多原發肺癌的消融治療
5.1 消融原理及相關研究
NCCN推薦肺癌消融治療的主要方式包括射頻消融、微波消融和冷凍消融，射頻消融和微波消融使用熱效應破壞腫瘤細胞，冷凍消融使用低溫破壞腫瘤細胞。一篇包含53 項研究的Meta分析顯示，對于原發性肺癌的治療，使用射頻消融或微波消融對中位生存時間差異并無統計學意義[34]。微波消融使用電磁場使周圍組織產生60～150°C高溫，導致組織蛋白變性、凝固、壞死[35]。與射頻消融相比，微波消融熱傳導損失更少，熱沉效應更低（微波消融可使其周圍小血管血栓化），局部溫度上升更快，平均消融直徑增大約25%，平均消融橫截面積增大約50%。而射頻消融受到肺組織高電阻率的阻礙，限制了能量沉積，持續融蝕又會引起組織變化，如碳化和干燥，增加組織電阻率，從而進一步阻礙融蝕區的擴展[35]。冷凍消融通過探頭產生-140°C的低溫，持續時間25～30 min，通過蛋白質變性、膜破裂和微血管血栓形成誘導細胞死亡。與射頻消融和微波消融相比，冷凍消融術后患者疼痛較輕，局部組織可以保存更多的膠原結構，故適合膈肌、氣道、胸膜附近的病灶治療，但耗時顯著更長，且更易發生出血[36-37]。
現階段關于熱消融治療早期肺癌的研究大多為回顧性研究，證據等級較低。研究[38]報道，對于高風險不適合手術的Ⅰ期肺癌患者，消融治療可以獲得與肺葉切除同近的預后。Zemlyak等[39]比較了接受亞肺葉切除和射頻消融的Ⅰ期肺癌患者預后，結果顯示無顯著差別。腫瘤大小是影響消融后病灶復發的重要因素，≤3 cm的腫瘤消融后局部復發率較低，>3 cm的病灶可能因消融不完全以致局部復發率較高[40-41]。不同的組織學類型也會影響到消融后的長期預后。研究[42]表明具有微乳頭和/或實性成分的Ⅰ期肺腺癌接受消融治療后，復發率高于其它組織類型。
5.2 電磁導航支氣管鏡下熱消融
經電磁導航支氣管鏡（Electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB）熱消融是近年來出現的新型消融方式，已有多項研究[43-46]報道其在多原發肺癌治療中的優勢。理論上ENB 可以到達有支氣管通過或與支氣管鄰近的所有病灶，更適用于多原發病灶的消融治療，尤其是位于雙側肺葉病灶及結節位置較深的患者，可達到一次同時治療多個結節的目的。與經皮穿刺消融相比，ENB可以在一次手術中同時完成診斷與治療，氣胸發生率更低，術后疼痛更少[43- 44]。
5.3 操作要點
術前根據胸部CT選擇治療路徑，針徑應避開血管、肺氣腫、肺大皰區域。術中可以同時應用快速現場評估（rapid on-site evaluation，ROSE）對標本進行即時分析，提高診斷時效性和準確性[47]。根據不同消融設備選擇最佳的功率和時間，消融完畢后確認消融邊緣超過原病灶10 mm區域，以確定消融完全[35, 48]。若病灶較大或形狀不規則，可能需要多個角度消融，以達到充分消融的目的[49-51]。消融術后注意監測患者生命體征，術后復查胸部X線片，排除氣胸、胸腔積液等并發癥，如有特殊情況復查CT。
共識要點：（5）位于不同肺葉的多原發肺癌（排除轉移性病灶）、病灶直徑≤3 cm、心肺功能差或合并其它疾病無法耐受手術或拒絕行手術治療的患者，可考慮接受消融治療（2A）。
（6）消融路徑的選擇可根據醫院條件、操作者經驗優選，病灶位置較深時（內2/3 肺野）優先行電磁導航下消融治療（2B）。
（7）消融邊緣應覆蓋并超過病灶10 mm范圍，以達到完全消融病灶的目的（2B）。
6 手術聯合消融治療多原發肺癌
近年來隨著手術理念和設備的不斷創新發展，出現多原發早期肺癌的“一站式”診療模式，可通過一次手術治療所有病灶，為患者保留更多肺功能。
2021年，Bao等[43]報道胸腔鏡（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）手術聯合ENB 下消融治療多原發肺癌的新模式，10例患者接受了VATS 聯合ENB 引導消融雜交手術（切除結節大小：5～32 mm；消融結節大小：5～17 mm）。術后4例患者出現并發癥（2 例咯血、1例肺部感染、 1例漏氣），但未發生手術相關死亡事件。Qu等[45]也報道11 例多發病灶患者接受VATS 聯合ENB 引導消融雜交手術治療，術后僅1 例患者發生氣胸和皮下氣腫。在以上兩項研究中，主病灶接受手術切除治療，次要病灶接受消融治療。手術聯合消融診療新模式是對多原發肺癌治療模式的積極探索，未來仍需要大樣本、前瞻性臨床試驗證實其治療多原發肺癌的安全性和有效性。
共識要點：（8）VATS 聯合ENB 下消融可用于治療部分多原發早期肺癌患者，主病灶采取手術切除，次要病灶采取消融治療（2B）。
7 隨訪
7.1 接受手術治療的患者隨訪
對于行手術切除的多發肺癌患者，術后如無明顯殘余病灶，術后2 年內每6個月隨訪1 次胸部CT，之后每年隨訪1 次CT[52]。
若患者術后仍有殘余病灶，則根據殘余病灶情況進行隨訪。（1）殘余病灶為純磨玻璃結節且直徑<8 mm時每年復查1 次CT；純磨玻璃結節直徑 ≥8 mm時建議3～6 個月復查CT檢查結節是否穩定增長，若無增長每年復查CT，若出現增長則應考慮再次手術或其它治療方式。（2）殘余病灶為部分實性結節或純實性結節，當實性成分直徑<6 mm時每6～12個月復查1 次CT；實性成分直徑≥6 mm時建議3～6個月復查CT觀察結節是否穩定增長，若無增長每年復查CT，若出現增長則應考慮再次手術或其它治療方式[53]。
7.2 接受消融治療的患者隨訪
隨訪：術后1 個月、3個月復查胸部CT，觀察是否完全消融。此后，6個月復查1 次CT，觀察消融結節是否復發、是否出現新發結節。兩年后改為每年復查1次CT[35, 54]。
消融后病灶影像學表現：消融后病灶區域因細胞壞死出現出血、水腫、滲出等征象，隨之組織壞死，溶解吸收，而后壞死組織被肉芽組織取代，逐漸形成纖維化，在CT上表現為密度更高、直徑更大的融蝕區。此后，融蝕區直徑保持穩定或逐漸減小。（1）早期改變：病灶內可出現實性或低密度泡影樣改變，圍繞著融蝕區周邊形成的消融后磨玻璃影，一般認為磨玻璃影超出肺結節周邊邊緣10 mm可認為肺結節完全消融，在磨玻璃影外出現一層密度稍高于磨玻璃影的反應帶；（2）中期改變：融蝕區可持續增大，消融后磨玻璃影消失，其周邊可能出現環繞的邊緣清晰的高密度帶；（3）后期改變：與基線（一般以消融后4～6周時的CT表現為基線）相比融蝕區在治療3個月后病灶保持穩定，隨后的CT隨訪過程中病灶區域有幾種不同的演變模式：如消失、縮小纖維化、空洞、結節、肺不張、增大（可能增生纖維化）等[35, 54-55]。
復發評估：由于消融后融蝕區的出現，實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）并不適用于消融結節的療效評估。目前，對于消融結節的復發評估尚沒有統一的標準，一般認為融蝕區出現新發且穩定增長的結節成分，可能出現復發，有待進一步病理學評估診斷。
此外，如有部分磨玻璃結節未接受治療，在隨訪中也該密切關注其生長情況，臨床上一般認為進展標準為：（1）結節直徑或實性部分直徑增加超過2 mm；（2）結節中出現新的實性成分[56]。
共識要點：（9）消融病灶應在消融后1個月、3個月及其后每6 個月復查胸部CT，監測消融后病灶動態變化，注意甄別復發與消融后炎性反應（2A）。
8 結語
手術是多原發早期肺癌的主要治療方式，但在治療過程中還需注意保護患者肺功能。此外，手術切除主要病灶聯合消融治療次要病灶的多發肺癌新治療模式也在探索中。總的來說，本共識在充分查閱現有文獻的基礎上，專門探討多原發肺癌的診斷、治療進展，旨在為臨床醫生診療多原發早期肺癌提供參考，進一步提高我國肺癌規范化診療水平。
