臨床醫生在腫瘤治療中發現，人體腫瘤千差萬別，即使是同一個部位的腫瘤，治療效果和方法也應因人而異，這種因人、因病而采取的不同疾病治療方法稱為“個體化治療”。如今，化療用藥是對抗腫瘤的主要“武器”，在臨床治療中約占70%。因此，在化療用藥前進行相關基因的檢測，對提高化療藥物的敏感性，選用對個體毒副作用低的藥物來治療癌癥具有關鍵意義。
伊立替康藥具有較為廣譜的抗腫瘤活性，廣泛用于胃癌、結直腸癌等實體瘤的化療。而該藥的主要不良反應為胃腸道的反應，如腹瀉、惡心、嘔吐等癥狀比較常見。
伊立替康的作用機制
伊立替康是喜樹堿類前藥，在體內經羧酸酯酶代謝為活性物質SN-38。SN-38通過與DNA拓撲異構酶Ⅰ（介導DNA雙鏈解旋）和DNA形成三聯復合物，引起腫瘤細胞DNA損傷，干擾其轉錄和復制，發揮殺傷腫瘤活性。
伊立替康在體內的活性物質SN-38主要在UGT1A1的催化下滅活，生成無活性的SN-38G，從而保護細胞免受伊立替康的毒性。
藥物不良反應是目前限制伊立替康臨床應用的主要問題
伊立替康化療過程中毒副反應發生率較高，特別是遲發型腹瀉（用藥24小時后發生）和中性粒細胞減少較為明顯。大量臨床患者由于無法耐受這些毒副反應而被迫終止治療，嚴重的藥物不良反應甚至可以直接導致患者死亡。
有數據顯示，接受伊立替康治療的患者中，有20%的患者會發生3-4級腹瀉，10%的患者會出現較為嚴重的中性粒細胞減少。
伊立替康的基因多態性
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UGT1A1基因多態性與伊立替康毒性反應的發生密切相關
UGT1A1基因啟動子區插入缺失多態性，TA序列重復6次（TA6）為野生型(UGT1A1*1),重復7次（TA7）為突變型(UGT1A1*28) 。
UGT1A1*28和UGT1A1*6突變降低UGT1A1功能降低SN38的葡萄糖醛酸化，使SN-38蓄積。
美國NIH的遺傳藥理學研究計劃中:N9741項目，收集524例使用伊立替康化療的結直腸癌病人，發現UGT1A1*28攜帶者造血系統毒性明顯升高。
美國FDA明文規定UGT1A1*28突變的純合子和雜合子個體發生嚴重不良反應的風險極大地增加了(約7倍)應當嚴加監控。
中國人中，野生型純合子(6/6)雜合子(6/7)和突變純合子(7/7)的發生頻率分別為70.2%、277%、2.1%。
伊立替康的基因多態性研究
1
Hu Zhe-Yi et al于2010年發表在《European journal of cancer 》上的一項納入包含1760名接受伊立替康治療癌癥患者的20篇研究的薈萃分析，研究UGT1A1*28和嚴重腹瀉之間的關系。
研究顯示：UGT1A1*28攜帶者在使用中、高劑量的伊立替康治療時，發生嚴重腹瀉的風險增加。
研究顯示：
UGT1A1*28/*28基因型的患者，中、高劑量的伊立替康的嚴重腹瀉的風險高于UGT1A1*1/*1基因型的患者(OR=3.69;P< 0.001)。
UGT1A1*1/*28基因型的患者，中劑量和高劑量的伊立替康的嚴重腹瀉的風險高于UGT1A1*1/*1基因型的患者（OR=1.92;P = 0.001)。但這種關聯在低劑量伊立替康中沒有發現。
2
Liu Chun-Yu et al 于2008年一項發表在《Cancer》上的一項納入128名既往接受伊立替康治療的轉移性結直腸癌患者的研究，分析UGT1A1*28對伊立替康毒性和治療效果的影響。
研究顯示：UGT1A1*28多態性降低UGT1A1 酶活性，引起接受伊立替康治療患者的嚴重毒性反應。
結果：TA6/TA7或TA7/TA7基因型的患者3級或4級中性粒細胞減少 (53.8% vs 4.9%; P< 0.01)，中性粒細胞性發熱(38.5% vs 3.9%; P<0.01)、腹瀉(26.9% vs 5.9%; P<0.01)明顯增加；
結論：UGT1A1*28多態性可預測轉移性結直腸癌患者接受伊立替康治療的嚴重毒性。
3
研究顯示：中國患者UGT1*28多態性頻率低，*28/*28純合突變患者發生Ⅲ度中性粒細胞減少和腹瀉風險增加。
結果：在中國人UGT1A1*28基因多態性低，野生型 TA6/6占大多數，對伊立替康的嚴重毒性反應發生率低。UGT1A1*28/*28患者相對于*1/*28和*1/*1患者，發生中性粒細胞減少和腹瀉的風險增加。
4
研究顯示：UGT1A1*28多態性可預測伊立替康化療引起腹瀉、嘔吐和疲勞的風險，有助于識別伊替康化療后出現嚴重或潛在危及生命毒性的高危患者。
研究結果：UGT1A1*28多態性是腹瀉、嘔吐和疲勞的危險因素，具有顯著的統計學意義。UGT1A1*28/*28基因型患者服用伊立替康，其腹瀉、嘔吐和疲勞虛弱的風險更高。
5
研究顯示：UGT1A1 *6位點突變與伊立替康治療的腫瘤患者中性粒細胞減少和嚴重腹瀉的風險增加有關。
研究結果：UGT1A1*6雜合突變的患者風險增加[優勢比(OR) = 1.98, P < 0.001]，純合突變對嚴重中性粒細胞減少的風險更高(OR = 4.44, P < 0.001)。對于嚴重腹瀉，UGT1A1*6雜合型無顯著性危險，純合突變型有顯著性風險(OR = 3.51, P = 0.007)。
6
Li M et al于2014年發表在《Onco Targets Ther》一項納入2009年至2012年確診為轉移性結腸直腸癌的167名患者的回顧性分析，探討UGT1A1基因多態性與伊立替康毒性之間的關系。
UGT1A1*6/*28多態性與嚴重毒性的關聯研究
影響嚴重毒性因素的邏輯回歸模型
研究結果：UGT1A1*6突變等位基因攜帶者發生3級以上腹瀉的風險是野生型患者的4.19倍。UGT1A1*28突變等位基因攜帶者發生3級以上腹瀉的風險是野生型患者的3.56倍。
7
研究顯示：將UGT1A1*6和UGT1A1*28聯合分析可作為亞洲人伊立替康不良反應的潛在生物標記物。
研究結果：在包含UGT1A1*6和UGT1A1*28兩種基因變異的聯合研究結果表明，攜帶突變等位基因的患者發生中性粒細胞減少的風險比未突變患者高155%。
8
王日銘于2018年發表在《腫瘤綜合治療電子雜志》上的一項納入132 例胃腸腫瘤患者的研究， UGT1A1 基因不同亞型患者應用不同劑量強度的伊立替康，突變型患者周劑量強度低于野生型患者（ UGT1A1*28 基因野生型、雜合突變型、純合突變型腸癌患者伊立替康中位周劑量強度分別為57.9、52.9、33.6 mg/m2 ；UGT1A1*6 基因野生型、雜合突變型、純合突變型腸癌患者伊立替康中位周劑量強度分別為 57.1、56.3、47.1 mg/m2），探討 UGT1A1基因突變型患者減量應用伊立替康與UGT1A1 野生型患者應用標準劑量伊立替康的療效是否存在差異。
研究表明：UGT1A1*28基因野生型患者的PFS 均為 7 個月，比較差異無顯著性（P＝0.419）。UGT1A1*6 基因野生型及突變型患者的 PFS 均為6個月，比較差異無顯著性（ P＝0.178 ）。
伊立替康的個體化用藥
基于UGT1A1*28的伊立替康個體化用藥方案
伊立替康劑量指導要點：當接受中、高劑量的伊立替康治療時，UGT1A1*28突變型雜合子和純合子需密切關注毒副反應，并應考慮在進行第一輪治療時將劑量減少30%或換用其他化療方案。
局限性：其他UGT1A1缺陷變異與非高加索人群相關，尤其是在亞洲人群中*6和*27等位基因。
伊立替康個體化用藥建議
注釋：“—”代表大多數人的治療反應；“↑”、“↑↑”表示增加和顯著增加。
伊立替康個體化用藥基因檢測適用范圍
1、初次使用伊立替康（包括單獨使用伊立替康化療、聯合其他抗腫瘤藥物進行化療）的胃癌、結直腸癌等實體瘤的化療患者，確定第一輪治療使用的藥物劑量。
2、在使用伊立替康化療過程中出現嚴重不良反應（如嚴重腹瀉、中性粒細胞減少、無力疲勞等）的胃癌、結直腸癌等實體瘤的化療患者，指導藥物劑量調整。
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陽國平, 郭成賢. 藥物基因組學與個體化治療用藥決策[M]. 北京:人民教育出版社, 2016: 110-111. -
Dose-dependent association between UGT1A1*28 polymorphism and irinotecan-induced diarrhoea: a meta-analysis. European journal of cancer (Oxford, England : 1990) 2010. Hu Zhe-Yi et al. -
UGT1A1*28 polymorphism predicts irinotecan-induced severe toxicities without affecting treatment outcome and survival in patients with metastatic colorectal carcinoma. Cancer. 2008. Liu Chun-Yu et al. -
馬冬，張緒超. 中國人UGT1A1*28的基因多態性以及與伊立替康毒性和療效的關系. 中山大學學報，2011,32(4):495-499. -
Uridine diphosphate glucuronosyl transferase 1A1 promoter polymorphism predicts the risk of gastrointestinal toxicity and fatigue induced by irinotecan-based chemotherapy. Cancer. 2006. Massacesi Cristian et al. -
UGT1A1*6 polymorphisms are correlated with irinotecan-induced toxicity: a system review and meta-analysis in Asians. Cancer chemotherapy and pharmacology. 2014. Cheng Lei et al. -
Clinical signifcance of UGT1A1 gene polymorphisms on irinotecan-based regimens as the treatment in metastatic colorectal cancer. Onco Targets Ther. 2014 , Li M et al. -
The association of UGT1A1*6 and UGT1A1*28 with irinotecan-induced neutropenia in Asians: a meta-analysis. Biomarkers : biochemical indicators of exposure, response, and susceptibility to chemicals. 2014. Chen Yi-Jing et al. -
https://www.pharmgkb.org/guideline/PA166127626 -
王日銘，汪佼佼，等. UGT1A1 基因多態性與伊立替康治療胃腸腫瘤的療效和安全性分析[J].腫瘤綜合治療電子雜志. 2018,4(3): 51-56.
